西域，历来是汉族与匈奴的第二战场。早在汉朝张骞出使西域之前，匈奴就已经在西域建立势力，并设有西域总督（撞仆都尉），驻扎在焉耆一带，管辖西域诸国。可见那一时期匈奴所掌控的区域范围已经是极大的了。
汉武帝时期推行了一系列扩张政策使得大汉王朝声威远震，特别是张骞通西域后，汉使开始在西域各国间往来不绝，并屯田渠犁。汉匈关系愈发复杂，二者在西域展开了拉锯战，你来我往，此消彼长。
汉匈的强弱关系也很明显地体现在西域各国对待使者的态度上，匈奴强盛时，所有匈奴使节到西域，一切费用，都由所在王国供应。汉朝出于弱势时，其使节在西域的一饮一食，却要用钱购买，这让汉朝情何以堪？再加上各国在匈奴的压力下，往往截杀汉朝使节，遂使汉朝终于发动一连串报复性的战争。
傅介子是北地（今甘肃庆阳西北）人。昭帝登基、霍光辅政之时，面对西域龟兹、楼兰均联合匈奴杀汉使官、掠劫财物的现状，傅介子遂要求出使大宛，汉昭帝和霍光准许了他的请求，并让他路过楼兰和龟兹时，责备两国国王背叛汉朝，杀害汉朝官员和使者的行为。到达西域之后，傅介子以汉帝诏令责问楼兰、龟兹，并杀死匈奴使者，返朝后被任为平乐监。元凤四年（公元前77年）又奉命以赏赐为名，携带黄金锦绣至楼兰，于宴席中斩杀楼兰王，另立在汉楼兰质子为王。以功封义阳侯。最后，还由汉朝向其送去一位宫女做新王的王后。傅介子以百人入虏廷，取番王首级如拾芥，其过人的胆略和高超的智谋为世人所推崇，至上世纪五十年代仍然在其故乡有“傅家巷”流传，可惜后来被拆毁。
本始三年（公元前71年），汉朝与乌孙王国（吉尔吉斯伊什提克城）最终达成一致，决意联合出兵，夹攻匈奴，企图使匈奴在两面作战的苦境中崩溃。其中，汉朝派遣了田广明等五位大将，发铁骑十六万余兵马，分别自云中（今内蒙古托克托）、西河（今内蒙古准格尔旗西南）、张掖（今甘肃张掖）、五原（今内蒙古包头）、酒泉（今甘肃酒泉）五路出兵。乌孙王国方面，则派遣校尉常惠前往，节制乌孙骑兵五万余，与汉军东西并进，形成一个巨大的钳形攻势，夹击匈奴。
匈奴得到消息，立刻做大规模紧急撤退。以致汉朝声势浩大的五路大军，深入沙漠一千余公里，仍捕捉不到敌人主力。惊惶西逃的匈奴主力，竟然恰遇乌孙兵，一场激战后大败而归，乌孙俘虏匈奴亲王以下四万余人，常惠也因此被封为长罗侯。第二年冬，匈奴不甘心自己竟然败在曾被自己奴役的小国手中，遂率领大军袭击乌孙，然而天不佑匈奴，待得大军行至半途，却遇大雪，生还者不及十分之一。乌孙、乌桓与丁令等闻讯，急忙调集大军乘势攻击，匈奴“国人亡十分之三，畜亡十分之五，国力大为削弱也。”
自此不久，汉军三千骑北击匈奴，都能捕得几千匈人而还，匈奴亦不敢报复，遂产生了与汉朝和亲的意图。这次胜利不仅是武帝以来坚决执行联乌击匈政策结出的硕果，更是张骞断匈奴右臂的西进政策在半世纪之后显出的功效。从这一点而言，张骞敏锐的眼光能远瞻到六十年之后，这样的智谋表明他不仅是伟大的探险家，更是伟大的政治家。自此，匈奴更加衰弱，此消彼长之下，汉朝更加强盛，也就直接决定了西域诸方的局势，大部分国家从此就归附于大汉朝麾下。
位于天山以北的面积广袤的车师王国（新疆吉木萨尔），是汉朝前往乌孙王国的要道之一。车师国王乌贵娶了匈奴的公主，所以跟匈奴结盟，继续遮杀汉朝使节。
宣帝地节三年（公元前67年），汉朝在渠犁王国的屯垦长官郑吉在汉宣帝的授意下，率领屯垦兵团一千五百人，同时调发各国军队，集结一万余人，攻击车师，不久便将其军队打得溃不成军。匈奴派兵来助阵，郑吉领兵迎击，两军遭遇，匈奴竟害怕退去。乌贵自知不能抵抗，但投降又恐惧匈奴报复。两难之下，乌贵索性放弃王位，向西投奔乌孙王国。汉朝就把车师国民东迁到交河城（新疆吐鲁番），而在车师故地屯垦，并派遣三百汉兵屯驻车师。宣帝元康元年（公元前65年），南道的莎车王弟呼屠徵，杀了亲汉国王万年。
万年何以会被其王弟呼屠徵杀害呢？
这涉及西域各国与汉朝和亲的公主地位。无可厚非，当时的冲国和亲公主，虽然可能是汉朝皇宫的一位名不见经传的宫女，但是到了西域，却成了西汉帝国的象征，可想而知其地位的高贵和显赫。
刘细君作为西汉的第一位进驻西域的公主，嫁给了乌孙王岑娶。及至刘细君逝世，汉朝再将另一位公主刘解忧嫁给继任的乌孙王翁归靡，生了三个儿子和两个女儿。一个女儿嫁给龟兹王绛宾，绛宾亦深以当大汉的外孙女婿为荣。汉朝公主还有一位侍婢冯氏，嫁给乌孙王国大将，她是历史上被誉为最美丽而且最成功的女政治家之一，经常代表公主和汉朝政府，出使西域各国，调解纠纷，各国对她有崇高的尊敬。
公元前65年，龟兹王绛宾夫妇为了加强汉朝和龟兹的关系，一同到长安晋见大汉宣帝刘询，刘询为其忠诚，感动万分，赐予了他们大量的钱财。等到绛宾夫妇返回西域，隆重的队伍让各国都羡慕不已，连远在西域西陲的莎车王国（新疆莎车）也心向往之。因此，在此之后莎车国就百般与汉朝使者交好，希望得到汉朝的大力支持，莎车国国王死后，没有子女，为倚仗大汉国威，就迎立刘解忧最小的儿子万年当国王。想不到万年是一个不成才的流氓，使国人大大地失望。故王的弟弟呼屠徵就把万年杀掉，自己继位。